精华要点：

• 派姆单抗是作用于 PD-1 受体的免疫检查点抑制剂，并非对所有肿瘤都有效，但对 dMMR/MSI-H 亚型的实体瘤有特殊疗效。
• 转移性结直肠癌患者使用派姆单抗之前，首先必须检测确定是 dMMR/MSI-H 亚型。
• 虽说是免疫药物，派姆单抗仍可能造成毒副反应，需谨慎使用。

免疫检查点抑制剂：肿瘤免疫药物的大家族

派姆单抗（pembrolizumab, 也称帕博利珠单抗，商品名：Keytruda）是 PD-1/PD-L1 免疫药物中的一种，这类药物通常被称为免疫检查点抑制剂。

简单来说，这类药物是通过阻断细胞上的 PD-1/PD-L1 通路，激活人体自身的免疫系统去攻击肿瘤细胞。

派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗、阿维单抗等等，都属于 PD-1/PD-L1 免疫药物的大家族。

派姆单抗的作用原理：PD-1 抑制剂

PD-1/PD-L1 系统相当于人体免疫系统的身份识别装置，通过 PD-1 受体和 PD-L1 受体配对结合来完成识别。

为什么要有 PD-1 受体呢？它的本意是为了防止 T 细胞的“洪荒之力”太活跃而误伤正常细胞。

免疫系统的“步兵”活化 T 细胞带着 PD-1 打卡机巡逻，见到一个细胞就上前核实身份，如果对方有“好人卡” PD-L1 受体，能在 PD-1 受体上打卡成功，那就说明是“友军”，活化 T 细胞就放过它了，如果没有，就拉开架势攻击它。

但是肿瘤细胞也会很狡猾地找一个 PD-L1 “好人卡”放在身前，让免疫系统把它当自己人。这时候，就需要有第三方上去揭穿它。

派姆单抗就能起到这个作用，它能收缴 T 细胞的 PD-1 “打卡机”，提醒它们：“这里有敌人，不要被他们迷惑了！”从而让 T 细胞重新向肿瘤细胞发起攻击。

派姆单抗的发展历程

自首个 PD-1 抑制剂派姆单抗在 2014 年 9 月获美国 FDA 批准上市起，免疫治疗进入一个划时代的发展阶段。

过去数年中，派姆单抗陆续得到美国 FDA 的批准，用于治疗罹患转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发性或转移性头颈癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤或尿路上皮癌的特定患者。

2017 年 5 月，基于一项 149 位患者参加的临床试验结果，美国 FDA 做出了前所未有的审批结果：凡带有 MSI-H 或 dMMR 变异的实体瘤患者，无关肿瘤原发部位，都可以采用 PD-1 抗体进行治疗^[1]。

在这项试验中，90 位结直肠癌患者经过 PD-1 抗体治疗后，有效率为 36%；其余不同肿瘤的总体有效率高达 46%。这意味着，派姆单抗可以用于治疗特定类型的结直肠癌。

不仅如此，派姆单抗也成为了首个“广谱抗癌药”：不管肿瘤长在哪个部位，只要带有  MSI-H 或 dMMR 变异，用了派姆单抗都可能有效。

派姆单抗对转移性结直肠癌的疗效

最初的时候，派姆单抗并未获批用于结直肠癌的治疗。在早期的临床试验，33 例结直肠癌患者中，只有 1 例对派姆单抗治疗有所响应^[2][3][4]。相比起同样接受治疗的黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌或者霍奇金淋巴瘤患者，这个比例不得不说很糟糕。

幸运的是，科学家并没有就此停步。面对这个情况，他们提出了新的疑问：为什么 32 例都没有响应，却偏偏有 1 例有效了呢？这例患者有什么特殊的地方吗？

通过进一步比较，科学家发现：这位患者的肿瘤细胞存在错配修复缺陷 (dMMR，一种基因变异，会造成 DNA 大量出错而无法修复)，进而导致了高微卫星不稳定性 (MSI-H)。他体内的肿瘤相比于错配修复无缺陷 (pMMR) 的肿瘤，有着 10~100 倍的体细胞突变，而这些突变的细胞在药物作用下可以被免疫系统有效识别。

因此科学家做出如下假设：PD-1 抗体（即派姆单抗和与它同类型的纳武单抗）对 dMMR 类型肿瘤比 pMMR 类型肿瘤更加有效。

为了验证这个假设，科学家们设计开展了一项 II 期研究^[5]，纳入了 11 例 dMMR 转移性结直肠癌患者、21 例 pMMR 转移性结直肠癌患者以及 9 例 dMMR 的非结直肠癌患者，评估派姆单抗的治疗效果。

所有患者都是在接受了多轮标准化治疗后无药可用的患者。这一次，研究人员获得了令人欣喜的成果。

从上表数据可以看出：

• 虽然派姆单抗在 pMMR 结直肠癌的缓解率和无进展生存率都很低，甚至完全没有缓解；但是对 dMMR 导致的肿瘤，无论是结直肠癌还是非结直肠癌，效果都很好。
• 派姆单抗对 dMMR 结直肠癌的客观缓解率达到 40%，免疫相关无进展生存率更是高达 78%。

如上所述，在那个深深打动美国 FDA 的临床试验中，PD-1 抗体治疗对 dMMR/MSI-H 亚型的结直肠癌患者的有效率高达 36%。因此，派姆单抗对 dMMR/MSI-H 亚型的结直肠癌的疗效是值得肯定的^[1]。

适合使用派姆单抗的结直肠癌患者

正如前面所说的，派姆单抗并非对所有结直肠癌患者都有效。想要使用它，首先得保证患者是 dMMR/MSI-H 分子表型的肿瘤。因此，在用药前，患者先要进行对应的 MMR 或 MSI 检测。

在 NCCN 指南，首次推荐派姆单抗用于 dMMR 转移性结直肠癌患者的二线或三线治疗，除了要求肿瘤具有 dMMR/MSI-H 分子表型，还要满足以下适应症条件^[6]：

• 针对不可切除的转移性结直肠癌：在 12 个月内接受过 FOLFOX（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或 CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）治疗，可作为三线及末线治疗；
• 针对外科手术治疗的延续治疗：
  • 如果患者能耐受高强度化疗：派姆单抗或纳武单抗可以作为后线的治疗选择；
  • 如果患者不能耐受高强度化疗：派姆单抗或纳武单抗可以考虑用作一线治疗选择。

尽管派姆单抗的耐受性总体良好，但仍然会有 21%~41% 患者出现严重的毒副反应，其中很多是免疫介导的。

最常见的毒性发生在皮肤、肝、肾、胃肠道、肺和内分泌系统。最严重的毒副反应包括肺炎，接受派姆单抗治疗的患者 3%~7% 会发生肺炎。因此药效虽好，使用前依然要谨慎。

小结

派姆单抗对 dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌的治疗效果获得了初步认可，已经表现出了令人鼓舞的疗效。它的临床使用，为使用传统治疗方法后效果不佳的患者开辟了一种新的选择，也为临床治疗提供了更多的可选方案。

更重要的是，随着免疫疗法的不断发展，它与传统的手术、化疗、放疗等治疗手段进一步配合，开展综合治疗的前景也是值得期待的，相信它将在未来的抗癌斗争中将会有更出色的表现。