靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段）。通过设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点相结合来发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。

与化疗不同，靶向治疗不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以又被称为“生物导弹”。靶向治疗分为局部病灶靶向治疗和分子靶向治疗。目前，分子靶向治疗是临床研究的热点。

什么是分子靶向治疗？

分子靶向治疗是针对可能导致宫颈癌癌变环节，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新生物治疗模式。

有研究对 80 名宫颈癌患者 139 个基因的 1250 个突变位点进行分析，发现磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）的信号通路异常占 31%；其他还有宫颈腺癌患者中 KRAS、ELF3、CBFB 基因突变，鳞癌患者中HLA-B基因失活；EP300、FBXW7、TP53、 ERBB2 基因突变等。这些分子通路参与细胞增殖，血管生成，细胞外基质粘附或侵袭，细胞凋亡，细胞周期通路，DNA（deoxyribonucleic acid，脱氧核糖核酸）的修复等^[1]。

针对上述的分子学水平异常，目前宫颈癌的分子靶向治疗药物主要有抗血管生成药物、表皮生长因子受体阻断剂、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 [ poly-(ADP-ribose) polymerase，PARP ] 抑制剂及免疫检查点抑制剂等。

抗血管生成药物

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可通过激活一系列信号通路，激活细胞表面酪氨酸激酶受体（VEGFR-1、2、3 )，导致血管内皮细胞增殖、血管内皮细胞迁移、不成熟内皮细胞生存、血管通透性增加，直接刺激血管形成，这些因素与多数肿瘤的生长和转移相关。所以，抑制血管生成在治疗肿瘤过程中至关重要。

目前，临床上最常用的抗血管生成药物是贝伐单抗（bevacizumab )，它是一种血管内皮生长因子的单克隆抗体。该药能够纠正肿瘤血管的异常，增加肿瘤细胞的氧合，降低组织间液压等，从而阻断微血管的形成而达到抑制肿瘤细胞生长或转移的目的。

有研究显示，贝伐单抗明显延长了复发宫颈癌患者的总生存期，化疗联合贝伐单抗靶向治疗的患者的预后明显优于单纯化疗组的患者^[2]。不过贝伐单抗会增加患者 2 级或 3 级高血压发生率，以及 3 级或更高级别的血栓、肠瘘风险^[2]。贝伐单抗可以作为复发或转移性宫颈癌患者的选择，但贝伐单抗的最佳维持治疗剂量仍存在争议，还是需要更多的研究来证明。

其他酪氨酸激酶受体抑制剂还有舒尼替尼（sunitinib，多受体抑制剂，可有效抑制 VEGFR、血小板源性生长因子受体），帕唑帕尼（pazopanib )，西地尼布（cediranib )。

表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂

表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）通路是上皮细胞的基本信号通路。EGFR 是一种跨膜糖蛋白，可以激活酪氨酸激酶，促进细胞分裂和增殖，与肿瘤的形成和发展密切相关。研究发现，EGFR 在宫颈癌组织中明显过表达，54%~71% 的宫颈鳞癌患者存在 EGFR 过表达，且宫颈鳞癌 EGFR 的过表达与患者对化疗和放疗的耐受性相关^[3]。EGFR 拮抗剂可分为抗 EGFR 单克隆抗体和 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase inhibitor，TKIs )。

抗 EGFR 单克隆抗体可阻碍 EGFR 与配体结合，抑制受体酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长、分裂和增殖。临床上主要药物有西妥昔单抗（cetuximab，一种作用于 EGFR 的人鼠嵌合型 IgG 2 单克隆抗体，可特异性靶向 EGFR，阻止其与配体结合，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号通路）、马妥珠单抗（matuzumab，作用于 EGFR 的人源性 IgG 1 单克隆抗体）、帕尼单抗（panitumumab，ABX-EGF）和曲妥珠单抗（trastuzumab ) 。

有研究表明，西妥昔单抗或马妥珠单抗联合铂类化疗在治疗复发或顽固性宫颈癌患者时，能提高患者的 PFS（progress-free survival，无进展生存时间）和 OS（overall survival，总生存时间），改善患者的预后^[3]。

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可抑制酪氨酸激酶磷酸化，从而阻断信号通路的传导，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。目前药物主要有吉非替尼（gefitinb )、埃罗替尼（erlotinib )、拉帕替尼（lapatinib）和不可逆性抑制剂 EKB569。其中，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼是迄今为止研究最为广泛的口服小分子抗肿瘤药物。

但有研究表明，吉非替尼（gefitinb )、埃罗替尼（erlotinib）在复发或顽固性宫颈癌的治疗上缺乏客观有效性，拉帕替尼（lapatinib）则显示有 5% 的客观有效率^[2][4][5]。

PARP 抑制剂

PARP 是一种单链 DNA 修复酶，通过对 DNA 复制过程出现的单链损伤进行修复，具有保持染色体结构完整性、维持基因组稳定性等重要作用。

PARP 抑制剂可以抑制肿瘤细胞 DNA 损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。目前主要药物有奥拉帕尼 [ olaparib，一种 PARP 亚型 PARP-1 的抑制剂，主要用于卵巢癌或乳腺癌 BRCA 1/2（breast cancer susceptibility gene，乳腺癌易感基因）突变率比较高的患者 ]，Veliparib（用于复发性或晚期宫颈癌的 PARP 抑制剂）和拓扑替康（topotecan )。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点即免疫抑制信号，在人类免疫调节通路中发挥重要作用。免疫检查点抑制剂可通过共刺激或共抑制信号途径来调节免疫强度和广度（T 细胞活性），提高人体的抗肿瘤免疫作用，避免正常组织受到破坏。

程序性细胞死亡蛋白 1（programmed cell death protein 1，PD-1）和程序性细胞死亡蛋白配体 1（programmed cell death-ligand 1，   PD-L1）在宫颈癌的肿瘤细胞中有表达，PD-1 与 PD-L1 的结合介导 T 细胞活化的共抑制信号，抑制 T 细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用，其结合物抑制剂则能够使功能受抑制的 T 细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

目前，宫颈癌的免疫检查点抑制剂主要有以下几种：Pembrolizumab，Nivolumab，Atezolizumab 和 Durvalumab。其中，PD-1 抑制剂 Pembrolizumab 和 Nivolumab 已被 FDA（Food and Drug Administration，美国食品和药物管理局）批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab 还被 FDA 批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。

此外，PD-L1 抑制剂 Atezolizumab 和 Durvalumab 等单克隆抗体也已进入多个 III 期临床研究中，可覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个癌种。但目前关于此类药物治疗宫颈癌的研究数据有限，大多数研究都是个案报道。

最大的研究是 KEYNOTE-028，该研究纳入了晚期宫颈鳞癌的患者，这些患者的 PD-L1 的表达率均不小于 1%，研究中使用 10 mg/kg 的 Pembrolizumab 治疗这些患者，结果显示 6 个月的无病生存率高达 66.7%^[6][7]。

其他靶向治疗药物

环氧化酶抑制剂

代表药物有塞来昔布（celecoxib）等。环氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）的表达增强与多种类型肿瘤的致病过程有关，COX-2 过表达可抑制外源性凋亡通路，使机体对细胞凋亡产生抵抗。COX-2 宫颈癌机体中表达明显，可能与 COX-2 转录激活 EGFR 的酪氨酸激酶途径促进肿瘤的进程有关。

基质金属蛋白酶抑制剂（MMPI）

代表药物主要有巴马司他、普马司他等。MMP（matrcix metallo proteinase，基质金属蛋白酶）主要通过破坏基质的降解平衡，而促进肿瘤细胞突破基底膜和细胞外基质，从而侵袭周围组织使肿瘤发生转移。

单克隆抗体

如曲妥珠单抗 [trastuzumab, 抗HER-2 （human epidermal growth factor receptor-2，人表皮生长因子受体-2）单抗 ]，利妥昔单抗（rituximab，抗 CD20 单抗）等。