帕金森病（PD）是最常见的运动障碍性疾病之一，主要表现为：静止性震颤、动作缓慢、僵硬和姿势平衡障碍。传统观念认为，大脑一个叫“黑质”的部位里，多巴胺能神经元变性死亡，使多巴胺合成减少，导致了帕金森病的相关症状。但越来越多的研究表明，PD的发病机理可能“另有蹊径”。而发病机理的新发现，为帕金森病早期识别和诊断，带来了新希望。

帕金森病的早期识别新进展，让我们从病理机制说起

新的研究认为，帕金森病可能与一种病理性的“突触核蛋白”有关。这种蛋白质可以在大脑和外周神经系统发生异常聚集，进而引起多个系统的疾病，不仅可以引起帕金森病相关的运动症状，还可以导致便秘、抑郁、嗅觉减退等非运动症状。

许多老帕友可能都听说过“Braak分级”。这是2003年由德国神经病理学家Braak提出的。他根据帕金森病人的尸检结果发现，突触核蛋白的分布存在一定规律。帕金森病的临床症状与 Braak 病理分级的关系见表1。帕金森病患者大都在出现运动症状后，才去医院就诊，但此时，Braak分级已达第III、IV期了。

表1  帕金森病的临床症状与 Braak 病理分级的关系

换句话说，在出现运动症状的十几年前，就已经有了帕金森病的病理表现。帕金森病就像一座冰山，浮出水面的（运动症状）只是冰山一角，我们希望更早地看清水面以下的部分。所以，科学家一直希望能在运动症状出现前，便发现PD的早期病理改变，以进行早期干预。

2012年，国际上就有人提出了PD风险综合征（PARS）金字塔，将运动症状出现前的时期分为4个阶段：生理变化前期、临床前期、运动前期、诊断前期^[1]。每个阶段都有一些特征性的表现，或许能作为帕金森病早期诊断的标志。

不同阶段，有哪些早期识别和诊断方法？

生理变化前期

这一时期的特点是，可能携带帕金森病相关的遗传变异，或者曾暴露于可导致帕金森病的环境中（如农药、锰接触史），虽没有任何帕金森相关症状，但有很高的风险发展为此病。

提示：家族中有帕金森病患者的人群，可进行基因检测，来进行早期疾病预测。

临床前期

这一时期的特点是，不具有帕金森病的临床症状，但相关检查指标异常（如表2^[2]）。

常用的帕金森病检查包括：经颅黑质超声（TCS）、体液或组织中α-突触核蛋白的异常等。

TCS在2013年，被国际帕金森和运动障碍协会(MDS)列为识别帕金森病风险人群的A级推荐方法^[3]。TCS检查发现黑质回声增强的人群，在随访3年、5年时患上PD的风险，分别是对照组的17倍和21倍^[4]。

目前，大多数帕金森病的相关标志物检查（如TCS、PET-CT、核磁共振）是在中晚期患者中开展，而在临床前期阶段的应用还很有限。各种成像技术的敏感性和特异性低，且成本太高，很难作为一般的筛选工具。可靠的体液标志物还在探索中。

临床前期被认为是PD早期干预的最佳阶段，但还没有在临床前期人群中的干预治疗研究。这不仅是因为缺乏可靠的早期预测标志物，更是因为缺乏经证实的疾病修饰疗法^[5]。

运动前期

此阶段虽没有出现“抖”“慢”“僵”等运动症状，但出现了非运动症状^[6]，可作为早期识别的依据。常见的有：

1.快眼动期睡眠行为障碍（RBD，俗称“梦动症”）

据报道， “梦动症”的诊断与帕金森病运动综合征的发生之间，平均间隔为10-12年^[7]。而“梦动症”预测帕金森病的特异性和预测价值，比其他任何生物标志物都更高。

2.嗅觉减退

50%-90%的帕金森病患者存在嗅觉减退^[8]。临床中一般用嗅觉测试来检测嗅觉功能，如嗅觉阈值和气味识别，其灵敏度和特异性分别高达70%-96%和82%-99%^[9]。

3.便秘

一周排便次数少于3次，或每次排便都异常困难。临床上，多达28%-61%的PD患者会便秘^[10]。在PD诊断前的10年内，便秘的发生率为20%^[11]。

4.抑郁和焦虑

大于2周的情绪低落或焦虑，一般可被确诊为抑郁症或焦虑症，具体需要精神科或心理科医生根据相关量表来评估。抑郁和焦虑在约30%的PD病人中发生，通常在疾病的早期阶段。一些研究表明，焦虑和抑郁可以预测PD。

另外，冷漠、直立性低血压、心脏自主神经功能异常、胃肠功能障碍和白天嗜睡等，都和帕金森病运动前期有着或多或少的联系，但在特异性诊断早期PD中的效用有限。

表2  用于早期诊断PD的潜在临床检查/生物标志物

a证据强度：“低”，单一的研究/间接证据预测值；“中度”，> 1项前瞻性研究（在PD开发前评估的患者）;“高”，> 3项前瞻性研究。

b敏感性和特异性水平（“低”，<40％;“中度”，40％-70％；“高”，> 70％）。

c测试成本（“低”，通过问卷评估；“适中”，便宜；“高”，昂贵（> 200美元））。

诊断前期

此阶段出现了典型的PD运动症状，但还未完全满足诊断标准。不过，在这一时期进行早期诊断，意义已经不大了。医生根据症状及检查结果，通常都能做出准确的诊断。

在以上4个阶段中，最具有早期诊断潜力的是临床前期和运动前期。但必须明白，这两个阶段出现的指标异常、非运动症状，并不表示一定会演变为PD，因此无需过于担忧。有学者提出，先使用嗅觉测试筛查，再使用放射影像学进一步确认的方式，或许能筛查PD。

共同作者：复旦大学附属华山医院神经内科医生  韩琳琳