精华要点：

• FOLFIRI 联合西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌，比联合贝伐珠单抗更能延长患者的存活时间。
• 当 FOLFOX +西妥昔单抗一线失败后转到二线继续用，效果并不比单独化疗好多少。
• 使用西妥昔单抗前要进行基因检测，如果是 RAS 野生型患者可明显提高疗效，对 RAS 突变型则无效。

西妥昔单抗，第一个获批上市的抗 EGFR 单抗

西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）是一种抗表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 的靶向药物，也是全球第一个作用于 EGFR 的单克隆抗体。

EGFR 是细胞上的一个重要的蛋白。它能与表皮生长因子 (EGF) 结合，控制多种细胞生长，比如我们皮肤伤口的愈合就要用到它。

但这个功能也不幸被癌细胞劫持利用，成为它们无限生长扩张的利器。

由于 EGFR 高度表达的情况在结直肠癌患者中较为明显^[1]，抗 EGFR 的药物在结直肠癌的治疗上更值得期待。

2004 年，FDA 批准西妥昔单抗联合伊立替康用于 EGFR 表达阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性结直肠癌，或单药治疗用于不能耐受化疗的患者的二线治疗，2006 年也通过审批进入了中国市场。

经过十余年的打拼，西妥昔单抗一路披荆斩棘，已从转移性结直肠癌的三线、二线治疗药物跻身成为一线药物^[2][3][4][5]。

今天就让我们看看，西妥昔单抗在转移性结直肠癌的治疗中是如何“层层升级”的。

一线治疗时，西妥昔单抗优于贝伐珠单抗

贝伐珠单抗和西妥昔单抗，都是结直肠癌靶向药中的“开山元老”。它们哪个更厉害呢？

2016 年发表在《柳叶刀·肿瘤学》的一项 III 期临床试验，就让西妥昔单抗+FOLFIRI 与贝伐珠单抗+FOLFIRI 进行了一次正面交锋，对比它们用于 KRAS（外显子 2）野生型转移性结直肠癌患者一线治疗的疗效^[6]。

结果发现，在 RAS 野生型亚组的 400 名患者中，就中位总生存期而言，FOLFIRI+西妥昔单抗组明显好于 FOLFIRI +贝伐珠单抗组 ( 33.1 个月 vs 25.0 个月）；而客观缓解率和中位无进展生存期在两组的情况则十分相似。

也就是说，采用西妥昔单抗联合化疗，可以让一半患者的存活时间延长到将近三年。

CT 扫描评估显示， FOLFIRI +西妥昔单抗组的中位缓解深度更佳，客观缓解率和早期肿瘤退缩率更高。

为什么西妥昔单抗组的总生存期比贝伐珠单抗组更长？这可能是因为，两种药物的作用的靶点不同。

• 西妥昔单抗是抗表皮生长因子受体 (EGFR) 类靶向药，可抑制肿瘤细胞生长，诱导它们凋亡和自吞噬，并且具有抗体/补体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（也就是说，西妥昔单抗可以一只手抓住癌细胞，另一只手招呼同仇敌忾的免疫细胞过来，大家一起杀伤肿瘤组织）。
• 而贝伐珠单抗是作用于抗血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 的靶向药物，只能使肿瘤周围的异常血管正常化、抑制新血管生成，从而间接“饿死癌细胞”，但其本身不具备杀伤肿瘤细胞的效力。

所以西妥昔单抗很适合一线治疗，能让肿瘤更早更深地退缩，让病情得到控制的时间大大延长。

但是，西妥昔单抗这类抗 EGFR 靶向药也有弱点：它们只对 RAS 基因野生型的患者有效。

如果是 RAS 基因突变型，会导致下游的 RAS 蛋白持续活化，不受上游 EGFR 的控制，肿瘤仍然可以继续生长、增殖甚至转移。这种情况下，西妥昔单抗就“鞭长莫及”了。

从一线转到二线，西妥昔单抗耐力如何？

有试验表明，对于一线治疗使用过贝伐珠单抗联合化疗的转移性结直肠癌患者，后续二线仍然可以选择抗 VEGF 靶向药。

这说明，抗血管生成靶向药在初次疾病进展后，仍有一定的疗效，可以在二线治疗中持续使用，适合打“耐力战”^[7]。

以此类推，如果让西妥昔单抗也从一线奋战到二线，持续阻断 EGFR ，能不能获得同样的效果呢？

2016 年，意大利科学家发表了一项 II 期临床试验结果^[7]。试验纳入了 153 位 KRAS（外显子 2）野生型转移性结直肠癌患者，他们都是经过一线 FOLFOX +西妥昔单抗联合治疗后病情反而恶化的患者，不得不转入二线。

患者被随机分为两组，一组继续使用 FOLFOX +西妥昔单抗进行二线治疗（简称联合化疗组），另一组仅使用 FOLFOX 进行化疗（简称单独化疗组）。 

结果发现，与单独化疗相比， FOLFOX +西妥昔单抗的中位无进展生存期没有明显延长（ 6.4 个月 vs 4.5 个月）；中位总生存期有稍好的趋势，但没有统计学意义（23.7 个月和 19.8 个月）。

在 KRAS、NRAS、BRAF 和 PIK3CA 野生型患者中，联合组的中位无进展生存期更长（6.9 个月 vs 5.3 个月），提示多重野生型患者可能从化疗联合西妥昔单抗中获益。

而且，西妥昔单抗联合化疗组的严重不良反应比单独化疗组更常见，包括中性粒细胞减少、腹泻、恶心、乏力、周围神经病和皮肤毒性等。

小结

整体而言，西妥昔单抗联合化疗在转移性结直肠癌的一线治疗中具有“先发制人”的优势。但它的“耐力”似乎有限，如果在二线治疗中继续使用，效果并不比单独化疗好多少，还有更多副作用。

西妥昔二线继续用到底行不行，还需要后续更多 Ⅲ 期试验来验证。

需要提醒大家的是，在选择西妥昔单抗这类抗 EGFR 靶向药治疗前，一定要进行全 RAS 家族检测，因为这个药只对 RAS 野生型转移性结直肠癌患者才有效。如果是 RAS 突变型患者，用这个昂贵的靶向药就浪费了。