精华要点：

• BRAF 突变型结直肠癌的预后普遍比未突变的患者差，而且标准治疗效果不好。
• 单独使用维罗非尼，对 BRAF V600E 突变型结直肠癌的疗效远不如黑色素瘤。
• BRAF 抑制剂和 EGFR、MEK 以及 PI3K 抑制剂“多管齐下”，或许对 BRAF 突变型结直肠癌的治疗更有效。

结直肠癌 (colorectal cancer,转移性结直肠癌) 是全球常见的消化道恶性肿瘤之一，结直肠癌的发病率及死亡率均位居美国恶性肿瘤的第 3 位^[1]。

近年研究发现，有丝分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 信号通路在结直肠癌发挥了重要作用。当 BRAF 基因发生突变时，MAPK 通路会被异常激活，长此以往就会发生肿瘤^[2]。

BRAF 基因突变可导致肿瘤的发生发展

MAPK 信号通路是人体内最重要的通路之一，由 RAS、RAF、MEK、ERK 等蛋白激酶依次往下“接力传递”。

就像传递火炬一样，从一站传到下一站，最后一棒由 ERK 激酶去细胞核里面“点燃圣火”，从而发挥促进细胞增殖、血管生成、阻碍细胞凋亡的作用。

由 BRAF 基因编码的 BRAF 蛋白就守在 MAPK 通路的入口处，是火炬的第一棒，负责把“火种”从细胞外引进细胞内^[3][4]。

所以，它是 MAPK 信号通路中承上启下的关键蛋白，一旦它发生突变，整个火炬传递都要受很大影响。

V600E 突变是最常见的 BRAF 突变

结直肠癌中，存在 BRAF 突变的比例为 5％~15％。目前已经发现超过 100 种 BRAF 基因突变，其中最常见的就是 V600E 突变（也就是，BRAF 蛋白的第 600 个氨基酸残基由缬氨酸变成了谷氨酸）。

这小小的突变导致了 MARK 信号通路的失调并持续激活，使正常细胞的生物学功能发生紊乱，开始无休止的扩增，最终恶变为癌细胞。

看到癌细胞“贪婪无度”的奢靡生活，其他正常细胞也慢慢被诱拐过来，变成了它们的一员。

BRAF 基因突变已经在多种癌症被发现，包括结直肠癌、黑色素瘤、肺癌、甲状腺乳头状癌、睾丸癌和脑肿瘤。因此，维持 BRAF 的正常对细胞的正常功能非常重要。

携带 BRAF 突变的结直肠癌预后更差

澳大利亚科学家首次发现， BRAF 突变的结直肠癌发生肿瘤腹膜转移及远处淋巴结转移的风险更高^[5]。

不仅如此，这个突变还会导致标准化疗的疗效变差^[6]。即使是能够手术切除的结直肠癌患者，存在 BRAF 突变也会导致存活率大大降低^[7]。

同样，在转移性结直肠癌中，携带 BRAF 突变晚期患者的存活时间也更短，但无进展生存期没有显著差异^[8]。

有科学家发现，在 MSI-H （也就是“高度微卫星不稳定”，这种情况会导致大量 DNA 出错无法修复，所以基因突变特别多）表型的转移性结直肠癌患者中^[9]，携带 BRAF V600E 突变的患者的中位总生存期比未突变的患者更短（10.1 个月 vs 17.3 个月）。

也就是说，有这个突变以后，一半患者可能少活 7 个月左右！

另外，科学家还发现^{[10][11][12][13]}：

• 在女性患者中，BRAF 突变率更高；
• 右半结肠癌患者的 BRAF 突变相对较多；
• 老年患者 BRAF 突变较多；
• BRAF 突变型转移性结直肠癌的肿瘤细胞恶性程度更高，且原发肿瘤体积较大。

BRAF 抑制剂与结直肠癌的治疗

鉴于这一突变会造成这么多后果，人们对抑制 BRAF 的抗癌药物投来了期待的目光。而口服靶向药维罗非尼 (vemurafenib) 就是其中的佼佼者。

2011 年 8 月，基于一项国际单中心研究的不错表现^[14]，美国 FDA 快速批准维罗非尼上市，用于 BRAF V600E 突变、不可切除或转移的黑色素瘤。

2017 年， 维罗非尼在中国正式上市，标志着中国黑色素瘤治疗迈入靶向时代。

那么，携带 BRAF 突变的结直肠癌患者，是不是也可以通过这个药获得很好的疗效呢？

维罗非尼“单打独斗”效果甚微

小规模研究显示， BRAF V600E 突变的结直肠癌患者接受维罗非尼治疗后，中位无进展生存期仅 2.1 个月，总生存期仅为 7.7 个月。

比起 BRAF 抑制剂在黑色素瘤中的缓解率（超过 50% ），结直肠癌的缓解率只有 5%，效果甚微^[15]。

也就是说，维罗非尼单药对 BRAF V600E 突变的结直肠癌患者的疗效远不如黑色素瘤，且无法延长患者的存活时间。

BRAF 与 EGFR 抑制剂“双剑合璧”

为什么维罗非尼单打独斗行不通？

有人发现，表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 的信号通路也能促进 MAPK 通路。当细胞外的信号传送到 EGFR 后，可以激活 MAPK 和磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 这两个信号通路，从而激活细胞的更多功能，促进肿瘤的发生^[16][17]。

还有人发现，维罗非尼作用于结肠癌后，会引起 EGFR 信号通路快速反馈激活，从而导致治疗效果较差^[18]。

有研究发现，抗 EGFR 靶向药西妥昔单抗和帕尼单抗只对少数结直肠癌有用，而对 BRAF V600E 突变型患者效果很弱^[19][20]。

这就像“胡同里抓贼”，只堵住一边是行不通的。所以，EGFR 和 BRAF 两条路都得堵。

2017 年公布的一项 Ⅱ 期试验^[21]比较了化疗药伊立替康+西妥昔单抗（EGFR 抑制剂）+维罗非尼（BRAF 抑制剂），和只用伊立替康+西妥昔单抗的区别。

果然，EGFR 抑制剂联合维罗非尼能显著延长 BRAF V600E 突变型转移性结直肠癌患者的无进展生存期（4.4 个月 vs 2.0 个月），提高客观缓解率（16% vs 4%）。

BRAF 与 EGFR、MEK 抑制剂的联合

2018 年，权威的《癌症发现》上发布的一篇研究关注了三者联合的效果^[22]。这项研究共纳入了 142 名 BRAF V600E 突变的结直肠癌患者。

从客观缓解率（肿瘤显著缩小+肿瘤消失）来说，使用达拉非尼（BRAF 抑制剂）+帕尼单抗（EGFR 抑制剂）+曲美替尼（MEK 抑制剂）三药联合缓解率为 21% 。

这个结果好于只用帕尼单抗+曲美替尼（0%），也好于只用帕尼单抗+达拉非尼（10%）。

药效学分析的结果也证明，三药联合抑制 MAPK 信号通路的效果最显著。

BRAF 与 EGFR、PI3K 抑制剂的组合

西班牙一项小规模试验纳入了 54 例带有 BRAF 突变的结直肠癌患者，其中试验组接受 encorafenib（BRAF 抑制剂）+ 西妥昔单抗（EGFR 抑制剂）+ alpelisib（PI3K 抑制剂），对照组接受 encorafenib + 西妥昔单抗。

初期研究结果显示，试验组的肿瘤缩小（32% vs 23%）和中位无进展生存期（19 周 vs 16 周）均优于对照组。

这项研究的负责人表示，上述治疗后的中位无进展生存期几乎是目前结直肠癌标准化疗的 2 倍^[23]。

小结

BRAF 突变型结直肠癌患者存在多重耐药机制，具有独特的临床病理特征。接受标准化疗、靶向单抗以及维罗非尼单药治疗均不能取得较好的疗效。

科学家经过多方探索发现，BRAF 抑制剂联合 EGFR、MEK 以及 PI3K 激酶靶向抑制剂“多管齐下”，能更好地封锁各个信号通路，对 BRAF 突变型结直肠癌具有更好的疗效。

除了考虑多靶点阻断信号通路之外，免疫治疗在未来或可大放异彩。目前的 III 期试验已经发现， PD-1 抑制剂派姆单抗对于 MSI-H 这类存在多种突变的肿瘤，效果异常的好^[24]。

相信在不远的未来，免疫治疗和基因组学，联合化疗、靶向治疗，定会为 BRAF 突变的结直肠癌患者带来更大的福音。