精华要点：

• 瑞戈非尼是一种新型多靶点的口服药物，已在我国批准上市，用于转移性结直肠癌的三线治疗。
• 对于多轮标准治疗失败的难治性转移性结直肠癌患者，瑞戈非尼仍有可能“逆风翻盘”延长生存时间，对 KRAS 突变型患者依然有效。
• 从未接受过靶向治疗的患者，使用瑞戈非尼可能获得更好的疗效。

瑞戈非尼，靶向药中的“全能王”

超过 30% 的结直肠癌患者在确诊时已存在远处转移，其中相当一部分患者已无法通过手术根治^[1]｡

化疗是治疗转移性结直肠癌的重要手段之一，常用的化疗方案包括氟尿嘧啶及其衍生物、奥沙利铂和伊立替康等^[2][3] ｡但是这些药物毒性反应比较严重，而且结直肠癌似乎对化疗比较抵抗，治疗效果不尽人意｡

靶向治疗也为转移性结直肠癌的治疗提供了新的方向。但结直肠癌具有多基因参与疾病不同阶段的特点，肿瘤细胞会对靶向药物治疗产生耐药^[4][5]，因此寻找针对多个靶点而且安全有效的新药迫在眉睫｡

瑞戈非尼 (regorafenib, 商品名：Stivarga) 是一种新型的、针对多基因靶点的口服药物。

它是个德智体美劳全面发展的“全能型”选手，对肿瘤发生过程中血管新生､肿瘤增殖以及肿瘤生长环境等多达 10 种靶点都有抑制作用^[6]。

2012 年 9 月，瑞戈非尼经 FDA 批准，用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康等现有标准治疗失败的转移性结直肠癌的三线用药，2017 年 3 月也在中国获批上市，用于既往化疗失败后的转移性结直肠癌和胃肠间质瘤的三线治疗。

瑞戈非尼在结直肠癌中究竟有怎样的表现？接下来就让我们看看它“出道”以来的一系列表现。

瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌初见成效

起初，瑞戈非尼在结直肠癌方面的“小试牛刀”，大多是和化疗药物联合作战。

德国的一项多中心、Ib 期研究纳入了 45 例患者^[6]，治疗方案为 FOLFOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或 FOLFIRI（5-氟尿嘧啶++亚叶酸钙+伊立替康）联合瑞戈非尼，作为转移性结直肠癌患者的一线或二线治疗方案。

瑞戈非尼给药方案为： 160mg 口服，d4~d10，d18~d24，28 天为 1 个周期。

研究发现，瑞戈非尼对这些化疗药物的代谢无明显影响，中位无进展生存期达到 126 天，33 例患者达到疾病控制；不良反应包括骨髓抑制 17 例、手足综合征 4 例和低磷血症 4 例。

另一个德国团队的 I 期研究则纳入了 38 例患者^[7]，治疗方案为：

• 口服剂量递增的瑞戈非尼 (50~200mg) ，d1~d21，28 天为 1 个周期；
• 随后的扩展研究中有 28 例患者按瑞戈非尼 160mg 口服，d1~d21，28 天为 1 个周期。

这项研究首次证明了瑞戈非尼单药对转移性结直肠癌的安全性和抗肿瘤活性，中位无进展生存期达到 107 天，达到部分缓解 1 例，疾病稳定 19 例；不良反应包括手足综合征、乏力、高血压、皮疹等。

通过以上研究，科学家们摸索出瑞戈非尼的用药剂量： d1~d21，160mg 口服，以 28 天为一个周期。

同时，这些结果也说明，瑞戈非尼在转移性结直肠癌的治疗中初见成效，令人鼓舞。  

能否成为转移性结直肠癌最后一道曙光？

随后，研究人员们在全球转移性结直肠癌患者中开展了大规模的临床试验｡

对于经历过至少二线以上化疗和靶向治疗的转移性结直肠癌患者，瑞戈非尼作为这部分患者的最后一次用药，疗效如何呢？

这就不得不提两个大规模的临床研究了。

2013 年，一项全球范围的 III 期临床试验（代号为 CORRET ）发表在了顶尖的《柳叶刀》上^[8]。本次试验共有 760 例晚期转移性结直肠癌患者参与。

研究发现，与安慰剂相比，瑞戈非尼组延长了中位总生存期（6.4 个月 vs 5.0 个月），提高了疾病控制率（41% vs 15%）。

这项研究首次证明，转移性结直肠癌患者使用瑞戈非尼后，在获得客观疗效的同时，也能延长存活时间。而且，无论这部分患者是否存在 KRAS 基因突变，瑞戈非尼治疗后总生存期都有所延长。

也就是说，即使不是 KRAS 野生型的患者，也可以尝试瑞戈非尼进行三线治疗。

2015年，由我国李进教授、秦叔逵教授和徐瑞华教授牵头的类似临床试验（代号为 CONCUR）则是在亚洲人群中进行^[9]。

这项研究共纳入了来自中国大陆、中国香港、中国台湾、韩国和越南的 204 例患者，并获得了与上面的全球研究一致的结果：

与安慰剂相比，瑞戈非尼组的中位总生存期显著延长（ 8.8 个月 vs 6.3 个月），疾病控制率也大大提高（ 51% 和 7%）。

研究人员还发现，对于从未接受任何靶向治疗的患者，瑞戈非尼更能有效延长存活时间。而在接受过靶向治疗的患者身上，获益则少一些｡

以上两项临床试验结果均显示，口服瑞戈非尼患最常出现的严重不良反应有手足皮肤反应、高血压、黄疸、低磷酸盐血症、高胆红素血症、肝酶水平升高、高脂血症和斑丘疹等｡

小结

总体来看，瑞戈非尼是第一个被证实可用于治疗转移性结直肠癌的、针对多靶点的靶向药物。

• 对于已接受过多种规范治疗（包括化疗、靶向治疗）仍出现病情进展的难治性转移性结直肠癌患者，服用瑞戈非尼后仍有可能延长存活时间；
• 对于 KRAS 基因突变型患者，瑞戈非尼同样能发挥抗肿瘤活性。
• 在接受瑞戈非尼治疗后，出现常见的不良反应包括手足综合征、乏力、腹泻、高血压、皮疹或脱皮等，但通过调整药物剂量，大部分患者仍能耐受。

由此可见，瑞戈非尼在最晚期转移性结直肠癌患者中具有广阔的应用前景｡