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自上世纪开始，随着基因技术的飞速发展，肿瘤研究也来到了“基因时代”。人们对肿瘤的认知不再仅仅是影像和病理可见的组织团块和肿瘤细胞形态，而是逐渐认识到肿瘤是一种基因病，没有基因突变就没有肿瘤。

本文就带着大家揭秘隐藏在“左右半结肠”表型下的分子，顺藤摸瓜引出结直肠癌的分子分型，瞧一瞧接受奥沙利铂治疗的结肠癌，肿瘤分子亚型与肿瘤位置相比，谁更能预测预后呢？

肿瘤位置与结肠癌的预后

多项研究发现，与左半结肠癌相比，右半结肠癌的预后更差。

CRYSTAL 和 FIRE-3 是 2 项关于晚期转移性结直肠癌一线靶向治疗的全球性多中心 III 期临床试验，对这 2 项研究的回顾性分析发现，结肠癌的位置与预后有关。

CRYSTAL 研究的数据分析表明^[1]，肿瘤位于左半结肠的晚期患者，西妥昔单抗联合化疗中位总生存期可达 28.7 个月，显著高于右半结肠癌患者的 18.5 个月；同样，应用FOLFIRI 化疗方案（伊立替康、卡铂、5-氟尿嘧啶）时，二者差异也超过 6 个月。

在 FIRE-3 研究，左半结肠肿瘤患者靶向治疗生存获益，比右半结肠患者延长了 20 个月（38.3 个月 VS 18.3 个月）^[1]。

2008 年，美国外科肿瘤学会的 Meguid 等从 SEER 数据库（美国国立用于癌症研究的数据库）选取了 77,978 名结肠癌患者，采用回顾性分析发现，右半结肠癌较左半结肠癌病死率增高 5%^[3]。

2010 年，美国结肠与直肠外科医师协会的 Benedix 等^[4]，对德国多中心数据库中选取的 17,641 名结肠癌患者在 3 年期间采用前瞻性研究分析，结果显示与左半结肠癌相比，右半结肠癌的病死率增高 12%。

从解剖结构来看，右半结肠包括盲肠、升结肠、结肠肝曲和横结肠，位于腹部靠右侧及中央，又称为近端结肠，是遗传性结直肠癌综合征（Lynch 综合征）的多见发病部位。左半结肠以脾曲始，向下包含降结肠、乙状结肠，位于身体的左侧，又称为远端结肠。

两者在分化起源、血供、神经支配、淋巴引流等各方面均不同。

2014 年 10 月，对 3000 例结直肠癌患者的基因测序和病理数据分析发现^[5]，不同位置的肿瘤基因背景差异显著，与其临床特征密切对应：

左半结肠癌：特征为染色体不稳定，过度激活了一些体内正常因子的表达，更倾向于典型结直肠癌的发生发展路径，病理表型多呈高分化（恶性程度较低），可早诊断和早治疗，预后较良好。
右半结肠癌：特征为刺激癌症发生的因子导致病变，病理表型更倾向低分化（恶性程度高），常常发现的时候为时已晚，易出现并发症和肠内第二原发肿瘤，预后较差。

那么，结肠癌的分子分型是否也如左右半结肠表型一样，可以简单区分为对应的两种亚型呢？

肿瘤不仅是一种基因病，更是一种由多基因导致的复杂疾病，这就决定了肿瘤分子分型的极高难度。在基因测序技术快速发展的今天，结直肠癌患者的基因测序数据逐渐累积，全球多个结直肠癌研究团队都曾尝试对结直肠癌进行基于基因层面的分子分型。

但由于样本差异、数据兼容等诸多限制，各种分子分型间很难匹配和融合。为了能形成统一的结直肠癌分子分型标准，2014 年国际肠癌分型联盟成立，并于 2015 年发布了结直肠癌分子分型的初步模型^[5]^[6]。

基于这样的分子分型模型，研究者们发现，预后良好的左半结肠癌患者多属于 CMS2 亚型（上皮细胞分化），而右半结肠癌患者更倾向于划归 CMS1 亚型（微卫星不稳定及免疫高度活化）。左右半结肠显著的预后及预测价值，首次验证了结直肠癌分子分型的科学性和临床有效性。

2017 年 12 月，《英国癌症杂志》在线发表了一项前瞻性队列研究^[7]，研究纳入了 1603 名 II/III 期结肠癌患者（其中 719 例左半结肠癌，874 例右半结肠癌），平均随访 12 年，进行边侧性、分子亚型及治疗效应的对比，验证了之前结肠癌的分子亚型与肿瘤位置的关系。

该研究发现，在 III 期结肠癌患者中，肿瘤位置与总生存期有关，但未发现其与无病生存期或奥沙利铂治疗益处的关联；然而，在肠上皮细胞亚型（CMS2 亚型）的左侧结肠癌中，奥沙利铂治疗获得了更多的益处。

因此，研究者认为，结肠癌的分子亚型对奥沙利铂治疗收益的预测效果，要优于肿瘤边侧性（边侧性即左/右半结肠）。

然而，该分型还不能作为一种完美的分型标准用于广泛的临床诊断，目前仍有约 13% 的结肠癌患者无法依据基因背景严格划归任意一个亚型。这提示我们，或许还有混合或中间亚型的存在。

可以预见的是，随着数据的不断积累和计算过程的精细化，该分型标准将在未来的研究过程中不断优化，有望成为临床病理分型的有力补充，实现结直肠癌精准医疗的新一轮突破。

更新于 2021-09-16

参考文献共 7 篇