CAR-T 是“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法” (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy) 的简称，这种技术需要提取患者血液中的T淋巴细胞，在实验室内，将肿瘤细胞表面特有的某种蛋白的受体基因“植入”T 细胞，使得 T 细胞最终表达出嵌合抗原受体 (chimeric antigen receptor, CAR)，从而这种经过改造的T细胞就获得了精准识别肿瘤细胞的能力。获得的 CAR-T 细胞在体外扩增，再输回患者体内，这些接受过超能训练的特种兵，就开始了抗击肿瘤的过程（图1）。

目前，已经有两款 CAR-T 细胞疗法在美国获批上市^[1]，针对某些特定类型的淋巴瘤和白血病已取得了令人惊喜的疗效。但在包括肺癌在内的实体肿瘤中，却迟迟难有突破性的进展，这是为什么呢？

目前，关于 CAR-T 治疗肺癌的研究处于较初期阶段，如上文提到的，CAR-T 要想在实体瘤的研究中取得突破，需要克服以下几个难题。

1、理想的靶点

• 在美国获批的两种 CAR-T 细胞疗法针对的都是 CD19 分子，这个分子仅仅在 B 淋巴细胞系中表达，这就意味着 CAR-T 借助 CD19 能准确找到癌变的 B 淋巴细胞，而不伤害正常细胞（图2）。而在肺癌中，一方面很难找到只存在于肺癌细胞表面、而在健康组织细胞中没有的特异性分子。另一方面，就算找到肺癌细胞表面特异性的分子，它也并不是表达在所有肺癌细胞表面。
• 科学家们还在寻找肺癌中的理想靶点，目前研究比较多的是癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、间皮素（mesothelin，也称为“MSLN”）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、黏蛋白-1（Mucin-1，也称为“MUC1”） 等等^[3]。

图2：CAR-T借助CD19准确找到癌变的B淋巴细胞，而不伤害正常细胞

2、肿瘤微环境的干扰因素

我们知道，CAR-T 细胞通过注射进入人体内，血液系统肿瘤刚好在血液循环这条跑道上，还带着 CD19 这个特异的标志物，CAR－T 很快就可以找到、并锁定肿瘤细胞。

但是，实体瘤不同，肿瘤细胞通过一些机制隐匿了自己的靶点，而且周围的“微环境”中还有一些免疫抑制或代谢因素，阻碍了 CAR-T 细胞发挥抗肿瘤作用。就像被蒙了眼罩的人去玩捉迷藏，周围还有些坏家伙你推我搡，这还怎么玩呢？

3、很难建立的 PDX 模型

• 所谓 PDX 模型，全称是人源肿瘤异种移植模型 (Patient-Derived tumor Xenograft, PDX)，简单讲就是将患者的肿瘤组织移植到免疫缺陷的鼠，建立起“患同种癌症”的动物模型。大家知道，所有研究要先在细胞实验、动物模型上摸索成功以后，才能在人体进行实验。这就要用到 PDX 模型。
• CAR-T 用于实体瘤久久无法开展大量临床试验，一个非常重要的门槛就是模拟肿瘤微环境的 PDX 模型很难建立。如果没有合适的动物模型，怎么研究 CAR-T 介导的细胞因子风暴和脑水肿的机制呢？
• 但是，科学家们并没有放弃努力，仍有很多临床研究正在进行^[2]。

表1、正在进行中的 CAR-T 治疗肺癌的临床试验

注：NSCLC，是指非小细胞肺癌

并且，在中国有和美国几乎一样多的 CAR-T 临床试验正在开展，期待能有更深入的研究，为肺癌患者带来福音^[4]。

相关阅读：

共同作者：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 刘思阳医生