近几年，一种新型的肺癌治疗方式蓬勃发展，它就是免疫治疗。广义的免疫治疗分为主动免疫和被动免疫，而目前用于非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）的主要是狭义的免疫治疗，也就是被称为“免疫检查点抑制剂” (checkpoint inhibitor) 的一类药物。

什么是免疫检查点抑制剂

这类药物有什么作用呢？通俗讲，肺癌细胞如同擅长伪装的“特工”，它们伪装成“良民”，逃避“警察” ( 淋巴细胞) 的视线，安营扎寨、分裂扩张。此时，“警察”就算被告知有“坏分子”入侵，它也不能辨别和攻击。而免疫检查点抑制剂的作用，就是解除“警察”的枷锁，使它能识别并抓捕这些“特工”。

在这类药物中，目前效果获得验证的主要是两大类：1）PD-1 / PD–L1 抑制剂；2）CTLA-4 抑制剂。

PD-1 (programmed death-1) 全称为“程序性死亡受体1”，分布在 T 淋巴细胞表面；PD-L1 (programmed death-ligand 1) 全称为“程序性死亡受体-配体1”，分布在癌细胞表面。两者结合后，PD-1 被激活，淋巴细胞抗癌功能被抑制。而PD-1 / PD-L1 抑制剂能抵抗 PD-1 或 PD-L1 ，阻止了二者 结合，恢复 T 细胞攻击癌细胞的能力。

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4) 的中文全称是“细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 ”，是另一种免疫检查点。

目前可用的免疫检查点抑制剂有哪些

截至 2018 年 1 月 1 日，美国已经有7种免疫检查点抑制剂上市（表）^[1][2]，其中4种可以用于肺癌。

Nivolumab (纳武单抗)

2015 年，有两项临床试验 (CheckMate-017^[3] 与 CheckMate-057^[4] ) 证实，纳武单抗可以用于晚期NSCLC的二线治疗。

CheckMate 017 显示，肺转移性鳞癌患者初始化疗失败后，使用纳武单抗 1 年、2 年、3 年，生存率分别能达到 42%、23%、16%，优于目前的标准治疗——多西他赛化疗。

CheckMate 057 显示，肺转移性腺癌患者初始化疗失败后，使用纳武单抗 1 年、2 年、3 年，生存率分别能达到 51%、29%、18%，也优于多西他赛化疗。

2015 年 3 月和 10 月，美国批准纳武单抗用于含铂化疗后病情进展的晚期肺鳞癌和非鳞癌（包括肺腺癌）患者。如果有敏感基因突变，应当先接受靶向治疗，病情进展后可以用纳武单抗。

由于在我国患者中开展的 Checkmate-078 试验^[5]获得了很好的结果，我国已经在 2018 年 6 月批准纳武单抗（获批名称：纳武利尤单抗上市）。

2018 年 9 月，美国 FDA 批准纳武单抗用于治疗转移性小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者，这些患者对铂基化疗和至少另一种治疗方法无效。

Pembrolizumab（派姆单抗）

2015~2016 年的 KEYNOTE-010 研究^[6]表明，晚期 NSCLC 患者初始化疗失败后，如果肿瘤比例评分 (Tumor Proportion Score, TPS) ≥ 50% ，即超过 50% 的癌细胞表达 PD-L1，按照每公斤体重 2 毫克或10毫克的剂量输注派姆单抗，中位总生存期 (Overall Survival, OS) 分别为 14.9 和 17.3 个月，都优于多西他赛的 8.2 个月。进一步研究发现，只要TPS＞ 1% ，派姆单抗疗效就很明显。

目前美国批准：1）TPS≥1%、化疗后病情进展的转移性 NSCLC患者，可以用派姆单抗；2）TPS≥ 50%、没有 EGFR 或 ALK 基因突变的转移性 NSCLC 患者，初始治疗就可以选派姆单抗；3）晚期非鳞癌 NSCLC患者，不需要查TPS，初始治疗就可以选派姆单抗联合标准化疗。

2018 年 8 月，派姆单抗（获批名称：帕博利珠单抗）也来到中国，有望造福更多肺癌患者。

目前在美国上市用于肺癌的 PD-L1 抑制剂有两个：Atezolizumab (阿替唑单抗，商品名 Tecentriq，俗称 A 药) 和 Durvalumab (商品名 lmfinzi)。

Atezolizumab（阿替唑单抗）

Ⅱ 期临床研究 POPLAR^[7]表明，对于初始化疗后进展的 ⅢB / Ⅳ 期 NSCLC 患者，阿替唑单抗治疗组生存期比二线化疗组延长 7.7个月。

BIRCH 研究^[8]表明，在PD-L1阳性的ⅢB / Ⅳ 期 NSCLC 患者中，阿替唑单抗组客观缓解率达到27% ，远远甩开了二线化疗。

2016 年 10 月，美国批准阿替唑单抗用于含铂化疗病情进展、或有敏感基因突变但靶向治疗失败的晚期 NSCLC患者。

Durvalumab

Ⅲ 期临床研究 PACIFIC^[9]显示，不能手术、同期放化疗后病情没有进展的 Ⅲ 期 NSCLC 患者，用 Durvalumab 作为巩固治疗，无进展生存期延长 11.2 个月（Durvalumab组16.8 个月，安慰剂组 5.6 个月)，客观缓解率也显著提高 (28.4%和 16.0%)。

基于此，2018 年 2 月，美国批准Durvalumab 用于不能手术、同期放化疗后疾病没有进展的 Ⅲ 期 NSCLC 的巩固治疗。

目前在美国正式上市的 CTLA-4 抗体只有 Ipilimumab (易普利姆玛, 也叫伊匹木单抗，商品名 Yervoy) 。它还没有进入肺癌的常规治疗，但国内外已进行了大量临床试验。

有研究证实，ipilimumab 联合治疗能给肺癌患者带来获益。2017 年，美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南推荐纳武单抗单药、或联合 Ipilimumab 作为复发小细胞肺癌的二线治疗。^[10]但需要注意，双药联合的副作用会比单药大得多。

当前是免疫治疗发展的黄金时期，为肺癌患者带来了新的希望。相信不久的将来，免疫治疗的潜力会被充分发掘。

共同作者：广东省人民医院  广东省肺癌研究所 黎琳琳医生