在我国，“肺癌疫苗”可能听上去有些陌生。但是，早在 2008 年，古巴的药监部门就批准了一种疫苗 (CIMAvax-EGF) 用于治疗成人进展期非小细胞肺癌 (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC)。这也是全球第一个上市的、针对肺癌的治疗性疫苗^[1]。数年后，另一种肺癌疫苗 Racotumomab 也在古巴获批上市，并在 2013 年成为 NSCLC 的初始治疗 (primary treatment)^[2]。

那么，什么是肺癌疫苗？它与我们通常接种的传染病疫苗有什么不同？它治疗肺癌的效果如何？下面就来介绍一下。

我们知道，癌细胞具有无限增长的能力，它不但生长快，还可以发生远处转移。为什么我们体内的防御工程——免疫系统，对癌细胞视若无睹、任其发展呢？这是因为癌细胞特别狡猾，逃避打击的花样繁多，包括“伪装”、“催眠”、“躲闪”、诱导免疫细胞“自杀”等（图1），这在专业界被称为“肿瘤免疫逃逸”。

肺癌疫苗帮助免疫系统“擦亮双眼”

肺癌疫苗借鉴了感染性疾病疫苗“激发”人体主动免疫的概念，通过一系列方法，使我们的免疫系统能主动识别并杀灭肿瘤。简单说，就是把癌细胞的特征“告诉”免疫“警察”：别糊涂了，那个就是坏蛋，去抓吧。

目前有哪些肺癌疫苗值得期待？

目前正在研发、或已经使用的肺癌疫苗大体可以分为 3 类：蛋白多肽疫苗、肿瘤疫苗和抗体疫苗。我们分别介绍一下。

蛋白多肽疫苗

蛋白多肽疫苗是针对肿瘤抗原（所谓抗原，就是能激发免疫系统产生反应的物质）中某段氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。简言之，就是把肿瘤细胞携带的抗原制备成疫苗，刺激机体产生免疫应答。

MUCin-1 疫苗和 EGF 疫苗就是其中的代表。

MUCin-1（MUC-1） 是细胞膜表面的一种糖蛋白，它在多种肿瘤（包括 NSCLC）细胞表面的分布非常丰富，并出现结构的异常，因而成为一种肿瘤标志物。它能使免疫细胞死亡或丧失战斗力^[3]。

研究表明，如果晚期肺腺癌患者血液中的 MUC1 水平很高，往往提示他的免疫功能处于抑制状态，结局也比较差。

MUC1 疫苗就专门针对 MUC1，目前已经有两种疫苗在临床试验中取得一定结果，分别是 TG4010 和 L-BLP25。这些试验表明，对于中晚期 (Ⅲb 或 Ⅳ期) NSCLC 患者，接受过标准一线化疗后，联合使用 TG4010 或 L-BLP25 疫苗，能增加化疗的疗效。而且两种疫苗的安全性也比较好。常见的不良反应有疲劳、咳嗽、恶心、流感样症状^[4][5][6][7]。

EGF (epidermal growth factor) 是“表皮生长因子”的缩写，它与它的受体 (EGF receptor, EGFR, 它在多种肿瘤细胞表面表达过度或出现异常 ) 结合后，能促进肿瘤的增殖、血管生成和转移。

前面提到的全球第一个上市的“古巴疫苗”CIMAvax-EGF 就是这样一种蛋白疫苗，它可以诱导人体产生针对 EGF 的抗体，阻止 EGF 与 EGFR 结合，从而抑制肿瘤生长^[8][9]。

一项 Ⅱ 期临床试验在接受过一线化疗的晚期 NSCLC 患者中，评估了 CIMAvax-EGF 的有效性、安全性和疗效。结果显示，这种疫苗总体上是安全的，只有不到 1/4 的患者出现了不良事件，并且没有严重不良事件。相比未注射组，注射疫苗的一组患者生存期延长了 4 个月。在 60 岁以下的患者中，疫苗延长生存期的效果更显著（60 岁以下为 18.53 个月，总体为 7.55 个月）^[8]。

肿瘤疫苗

肿瘤疫苗的原理是将肿瘤特有的抗原导入患者体内，重新激活免疫系统识别和打击肿瘤的能力。

“肿瘤特有的抗原”包括肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等。通过使用物理、化学或生物学方法处理肿瘤细胞，可以使抗原暴露出来，也可以通过一些特殊方法提高肿瘤疫苗的免疫原性（免疫原性可以理解为刺激免疫反应的能力），刺激免疫系统产生对肿瘤的免疫应答。

Belagenpumatucel-L 就属于这类疫苗。

转化生长因子-β (TGF-β) 是人体多种细胞分泌的一种蛋白成分，有调节细胞生长和分化的作用，在分化活跃的组织（比如肿瘤）中含量尤其高，它能帮助肿瘤逃避免疫系统的监视和抵抗。

Belagenpumatucel-L 就是一种针对 TGF-β 的肿瘤疫苗，它含有四种 NSCLC 细胞系和 TGF-β 反义质粒。反义质粒可以简单理解为抑制 TGF-β 基因表达的物质。失去了 TGF-β 这个“保护伞”，肺癌细胞就重新进入免疫系统的“视线”，被发现和击杀。

在一项 Ⅱ 期临床试验中，75 名晚期 NSCLC 患者接受三种不同剂量的 Belagenpumatucel-L 疫苗注射。结果显示，三种剂量都比较安全，并且有助于延长患者的生存期，其中 61 名患者的病灶明显缩小^[10]。

还有一项名为 STOP 的 Ⅲ 期试验纳入 532 名晚期 NSCLC 患者。结果发现，与对照组相比，接受 Belagenpumatucel-L 疫苗注射的患者，总体上并没表现出显著的疗效。但是，处于化疗 12 周以内的非腺癌患者，疗效比较明显 (19.9 个月对比 12.3 个月)，对接受过放疗的患者也有一定帮助（40.1 个月对比 10.3 个月）^[11]。

抗体疫苗

抗体疫苗是指以针对“初始抗原”的抗体(用 Ab1 表示)作为抗原，注射到动物体内，获得抗 Ab1 的“抗抗体”（用 Ab2 表示）。Ab2 就相当于“初始抗原”的“内影像”，可以刺激机体产生对初始抗原的免疫应答，从而产生保护作用。换言之，抗体疫苗是初始抗原的“摸拟物”，当接种这种疫苗时，机体虽然没有直接接触初始抗原，却能产生对它的免疫力。所以又将这种疫苗称为内在抗原疫苗。

RACOTUMOMAB 疫苗即可归入此类。

RACOTUMOMAB 疫苗针对癌细胞内的糖基化神经节苷脂 (NeuGcGM3)。在正常的人体组织和体液中，几乎检测不到 NeuGcGM3 的存在，但在某些癌症细胞中，它的含量却很高。有研究提示它存在于超过 90% 的 NSCLC 组织中^[12]。临床试验证明，RACOTUMOMAB 疫苗可以显著提高 NSCLC 患者的生存期 (5.33 个月对照 3.90 个月，P=0.039)^[13]。

肺癌疫苗的前景令人期待

肺癌疫苗的研究方兴未艾，除了上述提到的疫苗，还有蛋白多肽疫苗 MAGEA3 疫苗、NY-ESO-1 疫苗等正在进行 I / II 期临床试验，并显示出了一定的抗肿瘤效应。

尽管大多疫苗还没有获准在临床应用，但是研究成果在陆续问世，相信在不久的将来，肺癌疫苗有望用于临床，为合适的肺癌患者带来新的希望。

共同作者：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 黎琳琳医生