2018年，我国批准了4个肺癌新药——安罗替尼、赛瑞替尼、纳武利尤单抗、阿来替尼上市，美国批准了2个新药——达克替尼和劳拉替尼上市，并扩大了6种已上市药物的应用范围。其名单如下：

肺癌是发病率与死亡率最高的癌症，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），15%为小细胞肺癌（SCLC）。在NSCLC中，还可以分为不同的亚型。

那么，这些新药分别适用于哪种类型的肺癌？效果怎么样？我们邀请了权威专家——中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、段建春副主任医师和王鑫副主任医师作如下分析。

哪些人可以用新药？

多数上市新药主要用于晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)，并集中在近年来发展迅速的靶向治疗和免疫治疗领域。下面具体看一下。

EGFR突变患者：达克替尼、阿法替尼、奥希替尼

在NSCLC患者、尤其是亚洲患者中，EGFR（表皮生长因子受体）突变是最常见的一类突变。对于携带这类突变的晚期患者，EGFR靶向药——专业上称为EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），比化疗更有效、毒性更低，安全性好。

2018年上市的新药达克替尼，就属于第二代EGFR TKI，在临床试验中，它使患者中位无进展生存（PFS）达到14.7个月，在目前所有已上市的一代和二代EGFR TKI研究中，结果最好，因此获批用于一线治疗^[1]。

EGFR有多种突变类型，其中有些很罕见，如S768I、 L861Q、G719X等，一代EGFR TKI对这类突变无效、或疗效较差，而二代药物阿法替尼能显著延长这类患者的生存期。因此，2018年FDA批准阿法替尼用于携带这些罕见突变的晚期患者。

一代EGFR靶向药和阿法替尼发生耐药，有约60%是因为治疗过程中发生了新的突变——T790M，新药奥希替尼“专克”这种突变，因而在2015年获批，用于因T790M导致一代药物耐药的后续治疗。2018年，美国FDA批准它直接用于有EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，而不必等到一代药物耐药之后才用。这是因为研究表明，它使患者的中位PFS达18.9个月，优于目前上市的所有一代和二代药物^[2]。

ALK突变患者：劳拉替尼、塞瑞替尼、阿来替尼

ALK（间变性淋巴瘤激酶）突变是另一类致肺癌突变。2018年美国上市的新药劳拉替尼是第三代ALK 靶向药，研究证明，对一、二代药物耐药的晚期NSCLC患者，近一半在劳拉替尼治疗后获得缓解。此外，对于脑转移患者，劳拉替尼的颅内缓解率可达75%^[3]，这是它的一大“亮点”。

我国上市了2个二代药物——塞瑞替尼和阿来替尼。塞瑞替尼可以用于有ALK融合、但不耐受一代药物克唑替尼、或治疗后病情进展的晚期患者。研究发现，这类患者使用塞瑞替尼的客观缓解率（ORR）达到了44%^[4]。

阿来替尼可用于ALK阳性的晚期患者一线治疗，能使其中半数以上患者获得长达近3年的PFS^[5]。

没有EGFR、ALK突变的非小细胞癌患者：durvalumab、atezolizumab、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗

对于不携带上述两类基因变异的非小细胞癌患者，免疫治疗的4个新药带来了新希望，其中durvalumab和atezolizumab都属于PD-L1（程序性死亡受体配体-1）单抗类药物；而帕博利珠单抗和纳武利尤单抗则属于PD-1（程序性死亡受体-1）单抗类药物。

对于一线放化疗后疾病没有进展的III期患者，durvalumab可用于维持治疗，能有效阻止癌症进展，患者的中位PFS可达16.8个月，而不用该药维持的话，中位PFS只有5.6个月^[6]。

对于没有EGFR和ALK突变的非鳞癌，atezolizumab联合紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗治疗后，患者中位总生存期超过19个月，疾病进展风险下降41%，死亡风险下降22%。因此，FDA批准该方案作为一线治疗^[7]]。

帕博利珠单抗早在2014年就上市了，2018年，FDA扩展了它在肺癌的适用范围——对于晚期非小细胞癌患者，只要不携带EGFR或ALK突变，都可以用它联合化疗作为一线治疗。这是源于它的良好疗效：对于非鳞癌患者，该方案使中位PFS达8.8个月，是标准治疗的2倍；对于鳞癌患者，该方案使中位PFS达6.4个月，中位OS达15.9个月，远超过现在的标准治疗^[8]。

纳武利尤单抗也于2018年在我国上市，对于没有EGFR、ALK突变，在化疗后疾病进展的晚期患者，可以考虑使用。

多线治疗失败的患者：安罗替尼

用过2种以上全身治疗失败的患者，无论是否携带EGFR突变，可以试用我国上市的新药——安罗替尼。安罗替尼能抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长，作为三线治疗，它可以使患者的总生存期延长3个月^[3]。

小细胞肺癌也有新药可用：纳武利尤单抗

小细胞肺癌恶性程度很高，常规用化疗，但常出现耐药，复发率高。对于这类难治复发患者，治疗选择很有限。

一项研究表明，纳武利尤单抗使12%的小细胞肺癌患者获得缓解^[9]。因此，FDA批准它用于化疗失败的晚期小细胞癌患者。

新药好在哪？

此次上市的新药都属于靶向或免疫药物，它们已经成为肺癌治疗不可或缺的方法。

靶向药物针对导致癌症发生的驱动基因，例如上文提及的EGFR和ALK。对于携带驱动基因的肺癌患者，靶向药物对晚期患者生存时间和生活质量的改善显著优于传统化疗。以2018年上市的阿来替尼为例，对于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，它使中位PFS达到了34.8个月，并降低脑转移风险84%。疗效显著优于既往所有治疗。

对于没有驱动基因的患者，无论鳞癌还是腺癌，免疫治疗联合化疗作为初始治疗，都取得了不错的疗效，优于之前的其它方案。除了初始治疗，免疫药物作为维持治疗，也延长了疾病控制时间和生存时间。

小细胞肺癌是肺癌中“老大难”的一种亚型，近20年无新药问世。2018年，除了纳武利尤单抗获批，还有一个联合方案实现了一线治疗的突破（atezolizumab+卡铂+依托泊苷）。不止如此，其他多种PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗治疗小细胞肺癌的研究正在进行中，相信将有更多新药获批上市。

会耐药吗？

耐药是所有抗肿瘤药物均有难以逃脱的梦魇。肿瘤细胞狡猾异常，常常会“明修栈道，暗度陈仓”。某条信号通路受到抑制，旁路通道就会被激活，几乎所有的靶向药物在用药1年左右都会发生耐药。

目前通过组织或液体活检手段，医生能够了解患者耐药时基因的变化，根据耐药基因变异选择针对性用药。上文提到的奥希替尼对一代/二代EGFR-TKI治疗失败、出现耐药基因T790M突变的患者有效，免疫联合化疗或抗肿瘤血管药物亦可能对部分EGFR-TKI耐药患者有效。但总的来说，医生现在还未探明全部耐药原因，也尚无足够药物来解决所有耐药问题。

这些药安全吗？

通常情况下，靶向药的不良反应比化疗轻，我们可以把它比喻成“激光制导炮弹”，命中率高，威力强，打击目标外的损伤非常小。

2018年肺癌的免疫新药都属于PD-1/PD-L1抑制剂，本身并不攻击肿瘤，而是通过解除肿瘤周围的免疫抑制状态，恢复机体对肿瘤的免疫监视和清除来发挥作用。这类药物常见的不良反应为免疫介导的肺炎、肝功能受损、肾功能受损等。但少数（<1%）患者可能出现致命性的心肌炎或间质性肺炎，需要警惕。此外，极少数患者用了免疫药后，还可能出现肿瘤加速发展的情况，这被称作“超进展”。目前对于哪些患者会在用药后会发生超进展，还没有很好的预测方法。

不过，作为患者，不必因为畏惧不良反应而不敢用药。在用药前，可以咨询有相关经验的专科医生；在用药中如果出现不适，及时告诉医生以获得有效的治疗。

中国患者能用这类新药治疗吗？

上述药物中，达克替尼、劳拉替尼、durvalumab和atezolizumab这4个药还未在我国上市，但指日可待。

其他药物都已在我国上市。当然，这些新药价格不菲，免疫治疗药物亦尚未进入医保，对于晚期肺癌患者来说，经济因素非常重要，怎样选择“性价比”高的治疗方案，需要与医生的良好沟通。

如果您想要了解更多2018年上市新药的信息，请点击阅读