10、目前肺癌患者有哪些PD-1/PD-L1抑制剂可供选择？

目前已获得美国FDA批准可用于肺癌治疗的PD-1/PD-L1抑制剂有4个，分别为：

①Pembrolizumab （商品名Keytruda，俗称K药），默沙东公司生产，获得美国FDA批准用于NSCLC的一线治疗和二线治疗；

② Nivolumab（商品名Opdivo，俗称O药），由百时美施贵宝公司生产，获批用于NSCLC二线治疗；2018 年 9 月，美国 FDA 批准纳武单抗用于治疗转移性小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者，这些患者对铂基化疗和至少另一种治疗方法无效。

③ Atezolizumab（商品名Tecentriq，俗称T药），由罗氏公司生产，获批用于NSCLC二线治疗；

④ Durvalumab（商品名Imfinzi，俗称I药），由阿斯利康公司生产，获批用于NSCLC二线治疗。

其中，纳武单抗（Nivolumab）已于2018年6月经国家药品监督管理局批准在我国上市（名称：纳武利尤单抗）。派姆单抗（Pembrolizumab）也紧随其后，于同年7年获准上市（名称：帕博利珠单抗），用于治疗晚期恶性黑色素瘤，针对肺癌的相关临床研究也在进行中。其余两种目前在国内还没有上市。

11、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的疗效有差异吗？

目前获批用于NSCLC治疗的PD-1抑制剂包括Nivolumab（百时美施贵宝公司生产）和Pembrolizumab（默沙东公司生产），PD-L1抑制剂包括Atezolizumab（罗氏公司生产）和Durvalumab（阿斯利康公司生产）。因为生产商不同，目前并没有这些药物之间“捉对厮杀”（头对头疗效对比）数据。

从作用机制上看，PD-1抑制剂阻断的是淋巴细胞上的PD-1，PD-L1抑制剂阻断的是肿瘤表面的PD-L1。从FDA批准时所参考的研究数据看，这4个药物都可以二线治疗，有效率分别为20%（Nivolumab）、18%（Pembrolizumab）、27%（Atezolizumab）和28.4%（Durvalumab）。

这么看起来，似乎PD-L1抑制剂有效率比PD-1抑制剂高，但这些研究开展的时间不一样，PD-1抑制剂二线治疗研究中，并未筛选特殊人群（PD-L1表达阳性）入组，因此，反映出的是在总人群中的有效率。通过标志物筛选后，Pembrolizumab和Nivolumab一线治疗的有效率也都在25%～30%之间。

因此，根据现有数据，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在疗效上没有显著差距。在不良反应方面，两者类似，PD-L1抗体的相关不良发生率更低一些。

在未来，期待这4个药能有机会“两两过招”，到时候到底谁更好，就真相大白了。

12、目前可选择的几种药物各自有什么特点？

目前获得美国FDA批准可用于NSCLC治疗的4个PD-1/PD-L1抑制剂（Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab和Durvalumab）都可以用于NSCLC的二线治疗，但只有Pembrolizumab可以用于肿瘤组织PD-L1表达大于50%的晚期NSCLC患者一线治疗。

下面，我们从它们获批研究中的疗效、不良反应和目前价格等几个方面来做一比较，看看在NSCLC二线治疗中它们有哪些差别（下表）。Pembrolizumab已经递交申请，预计2018年能获批，表格中的价格使用的是香港和美国价格。

通过对比表中的数据可以看出，在NSCLC二线治疗中，这4个药在缓解疾病、延长生存以及不良反应方面的比较，详见32号问题答案中的分析。

在PD-L1>50%患者中，似乎K药疗效更好一些。但这些数据都并不是两种药物直接对比的结果，因此只能作为参考。价格上，Nivolumab和Pembrolizumab类似，Atezolizumab的价格几乎比前两者高出了一倍，而Durvalumab价格比Atezolizumab还要高。

此外，除了能用于NSCLC治疗，这4个药也获批用于其他肿瘤的治疗。从获批的适应证看，Nivolumab最多。4个药物主要的适应证比较详见下表。

13、这种药物价格如何呢？

参照上一问题表1右列。

14、国内有这类药物吗？目前处于什么阶段？

Nivolumab已经于2018年6月获批在我国上市。Pembrolizumab也于同年7月上市，用于治疗晚期恶性黑色素瘤，针对肺癌的相关临床研究也在进行中。

Atezolizumab 和Durvalumab招募中国患者的研究正在开展，距离上市还有一段时间。

15、只有K药被批准用于一线，那是不是说K药比O药好？二线也应优选K药？

O药（商品名Opdivo）是指Nivolumab，由百时美施贵宝公司生产，已获得美国FDA批准用于晚期NSCLC（鳞癌和腺癌）的二线治疗。2018 年 9 月，美国 FDA 批准纳武单抗用于治疗转移性小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者，这些患者对铂基化疗和至少另一种治疗方法无效。

K药(商品名Keytruda)是指Pembrolizumab，由默沙东公司生产，FDA批准在晚期NSCLC中，可作为PD-L1表达超过50%的一线治疗和PD-L1表达超过1%的二线治疗。

由于在KEYNOTE024研究中，K药作为晚期NSCLC患者的一线治疗，带来了更好的生存和更高的疾病缓解率，获得美国FDA批准用于晚期NSCLC患者一线治疗^[1]。但这是K药与化疗的比较，并非K药与O药的直接对比研究，并不能说明K药优于O药。

O药和K药都可以作为二线治疗，它们有优劣之分吗？目前，这两个药还没有机会上擂台直接比试（还没有头对头的前瞻性对照研究），我们只能从它们获批研究中的疗效、不良反应和目前的价格等几个方面来进行比较，看看在二线治疗中，它们有哪些差别（见12号问题的表1）。

通过对比表中数据可以看出，在NSCLC二线治疗中，O药和K药在缓解疾病、延长生存以及不良反应方面，没有明显差别。但在PD-L1>50%患者中，似乎K药疗效更好一些。但这些数据都并不是两种药物直接对比的结果，因此只能作为参考。价格上，O药比K药稍微便宜一些，但差别很小。

与KEYNOTE024研究同期公布的CHECKMATE026研究，一线使用O药未能达到主要临床终点（PFS）。但该研究的结果可能与其未能筛选出合适患者有关，研究者后续分析发现，在改用肿瘤突变负荷（TMB）而非PD-L1表达>5%筛选患者后，能够更好地识别出O药治疗有效的人群^[2]。因此，在一线治疗中O药到底疗效如何，还没有定论。

16、我可以从国外或香港买药自行注射吗？

PD-1/PD-L1抑制剂目前均还未在我国获批，因此，有患者从国外或香港购药。需要注意的是，根据药品说明书，PD-1/PD-L1抑制剂需要保存在2 ℃～8 ℃的环境中，一般采取冰盒保存。如果购买后运输过程中保存不当，PD-1/PD-L1抑制剂可能会失效。

PD-1/PD-L1抑制剂的用药需要根据使用者的体重进行计算，需要经过专业培训的护士进行静脉注射。而且，PD-1/PD-L1抑制剂治疗可能导致严重的不良反应（间质性肺炎、心肌炎、脑炎等），尽管发生率不高，但却是致命的。如果自行买药注射，发生不良反应，甚至是严重不良反应时，可能会造成非常严重的后果。

因此，不建议患者从国外或香港买药注射。目前纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已分别于2018年6月和7月获准上市，不需要再去海外购买。其他药物也已有大量临床试验正在开展，需要这一治疗的患者可以通过医生参与试验获得治疗。

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共同审核：广东省人民医院 广东省肺癌研究所 王震副主任医师 尹凯医生 孙浩医生