腾讯医典

31、哪几个指标能预测PD-1/PD-L1的疗效？准确性怎么样？

如何筛选出可能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益的人群，是临床上的一大难题。在研究中发现，能够为预测疗效提供帮助的指标有PD-L1、TMB（肿瘤突变负荷）、MSI（微卫星不稳定）/dMMR（错配基因修复缺陷）等，详见下表。

标志物	机制	检测方式	证据	面临的问题
PD-L1	PD-L1可表达在肿瘤细胞表面，通过与PD-1结合帮助肿瘤逃脱免疫细胞的“追杀”。学界推测， PD-L1可以用来预测药物的敏感性	免疫组化	Pembrolizumab的研究Keynote001和Keynote010表明，随着癌细胞PD-L1表达水平的提高，患者的疾病缓解和生存改善更佳明显。 Keynote 024研究发现，在PD-L1表达超过50％的NSCLC患者中，Pembrolizumab疗效显著。 OAK研究中PD-L1高表达的患者，Atezolizumab疗效更佳	在Checkmate 026、Checkmate017等研究中，PD-L1阳性与Nivolumab的疗效没有明显相关性
TMB（肿瘤突变负荷）	TMB可以理解为肿瘤细胞的DNA上承载了多少体细胞基因突变，通常用每百万碱基中基因突变的数目表示。TMB越高，意味着可能被免疫系统识别的抗原越多，免疫反应就越强。	组织标本NGS（Next Generation Sequencing,二代测序），血液标本次选	Checkmate 032研究发现，无论是Nivolumab单药还是Nivolumab联合Ipilimumab（另一种免疫检查点抑制剂），不同TMB的患者治疗反应有惊人差异。 Checkmate 026研究发现，TMB越高的NSCLC患者，Nivolumab疗效越好。针对Pembrolizumab和Atezolizumab的研究也发现，TMB越高的NSCLC患者，疗效越好^[1]^[2]^[3]	目前TMB相关的所有研究都是回顾性研究，未来需要前瞻性研究来证明TMB与PD-1/PD-L1抑制剂疗效之间的相关性，尤其需要定义TMB的界值（也就是说，到底多高的TMB可以起到预测作用）
MSI/dMMR	MSI（微卫星不稳定）是指DNA复制时发生突变、引起一些短而重复的DNA序列长度改变，常由dMMR（错配基因修复缺陷）引起，与癌症发生有关。	MSI需要用基因检测（PCR法），MMR用免疫组化	Keynote012研究和Keynote016研究证实，高MSI/dMMR类型的多种实体肿瘤，如结直肠癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃癌等，Pembrolizumab疗效优于化疗	高MSI/dMMR与Nivolumab、Atezolizumab和Durvalumab疗效的相关性还有待研究

除上述三种标志物之外，还有很多其他标志物在研究中，如肿瘤浸润淋巴细胞、新抗原水平、免疫相关的特征表达谱标签等等。但是它们还不能完整诠释和预测免疫治疗的疗效。由于肿瘤微环境的复杂性，要精准预测PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，科学家们还有很长的路要走。

32、它是“神药”吗？它治疗肺癌的效果究竟怎样？

在与肺癌标准化疗方案的对比试验中，PD-1/PD-L1抑制剂表现“神勇”，我们一起通过下表的数据来看看它到底有多神。

药名	疗效	不良反应
Nivolumab	二线治疗晚期鳞癌患者5年OS为16%，晚期腺癌患者5年OS为18%。既往晚期NSCLC的5年生存率为4~6%，也就是说Nivolumab将5年生存率提高了3~4倍^[4]。	乏力、皮肤不良反应、腹泻等，明显比化疗轻
Pembrolizumab	在PD-L1（TPS≥50%），EGFR野生型、ALK阴性的NSCLC患者中，Pembrolizumab一线治疗ORR几乎达化疗的2倍，延迟了4个月的PFS（Keynote 024研究）。 Pembrolizumab二线治疗疾病缓解率是化疗的2倍，PFS和OS都显著更优（Keynote 010研究）。	乏力、皮肤不良反应、腹泻等，明显比化疗轻
Atezolizumab	在一线化疗后进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中，Atezolizumab治疗组患者生存期比化疗组延长了 7.7 个月（POPLAR研究）。	疲乏、食欲下降、呼吸急促、咳嗽、恶心、便秘，明显比化疗轻
Durvalumab	同期放化疗后病情没有进展的Ⅲ期NSCLC患者用Durvalumab作巩固治疗后，PFS提高了3倍多（PACIFIC研究）。	疲劳、肌肉骨骼痛、便秘、食欲下降、恶心、外周性水肿和尿路感染

（注：ORR，客观缓解率；PFS，无进展生存；OS，总生存）

PD-1/PD-L1抑制剂不止“单打”成绩优异，“混合双打”成绩看起来还更好。在最新公布的Keynote189研究中，Pembrolizumab联合培美曲塞和铂类化疗，ORR、PFS都达到了前所未有的改善。而Nivolumab与Ipilimumab更是闻名江湖的“黄金搭档”。

不过需要注意的是，尽管PD-1/PD-L1抑制剂很“神”，但它只在特定患者中才有效，就好像《天龙八部》里段誉的六脉神剑，时灵时不灵。如何筛选出治疗有效的患者，是目前的难题。

此外，这类药物有一些不同于传统药物的严重副作用，也需要引起我们的警惕。

33、它们主要是能延长生命、还是改善生活质量呢？

目前获得美国FDA批准可用于NSCLC治疗的4个PD-1/PD-L1抑制剂，都在延长无进展生存（PFS）方面显著优于化疗^[5]^[6]^[7]^[8]。在临床试验中，PFS能反映出治疗的即时效果，帮助研究者了解患者症状的改善。同时，PFS代表了癌症没有恶化的生存时间，即高质量的生存时间。目前已公布的Pembrolizumab和Nivolumab二线治疗的研究结果显示，PFS的改善最终也转变成了总生存时间的延长^[9]^[10]^[11]。Pembrolizumab一线治疗，Atezolizumab 和Durvalumab二线治疗的总生存数据还不成熟。但从PFS上看，PD-1/PD-L1抑制剂的确能够延长患者生命，而且是高质量的生命。

此外，4个PD-1/PD-L1抑制剂的疾病缓解率都高于化疗，毒性反应都比化疗更轻，PD-1/PD-L1抑制剂也改善了患者的生活质量。结合PACIFIC和Checkmate227的结果，无论是免疫单药抑或是免疫联合，免疫治疗不仅能让患者“待机”更长时间，同时相较于传统治疗方案，显著改善患者的生活质量。

34、它们能彻底治愈肺癌吗？最长跟踪随访了多久？

治愈是指在治疗后完全检测不到癌细胞（临床上称为“完全缓解”，complete remission,CR），并且癌症没有复发（一般通过5年生存来评估）。

Nivolumab的I期研究结果显示，在晚期NSCLC患者中，5年生存率达到了16%，而且部分患者停药后长期未出现进展。这意味着这部分患者达到了临床治愈。

PD-1/PD-L1抑制剂有可能治愈肺癌，但问题在于目前还不清楚如何筛选出这部分患者。在这项Nivolumab的I期研究中，最长的患者随访时间超过了8年，也是目前PD-1/PD-L1抑制剂随访的最长时间^[4]。

35、它们对脑转移灶有效吗？

晚期肺癌患者中，脑转移的发生率接近50%^[12]。脑转移治疗的一大难点在于，很多药物不能透过血脑屏障，因而无法从血液中进入脑部病灶。PD-1/PD-L1抑制剂本身是大分子药物，不易透过血脑屏障，但如果联合放疗等其他治疗，透过率可能会发生改变^[13]。

前期的免疫相关研究大部分都将合并脑转移的患者排除在外，因此也缺少相关数据支持，探索Nivolumab或Pembrolizumab治疗脑转移灶的研究目前正在进行，并无任何指南推荐对肺癌脑转移患者使用PD-1/PD-L1抑制剂。

36、用药后一般多久可以见效？如何判断见效？

PD-1/PD-L1抑制剂需要激活体内的淋巴细胞后才能起效，因此疗效反应通常没有化疗或靶向治疗那么快。在使用PD-1/PD-L1抑制剂后，最佳的疗效评估时间是什么时候？过早判断可能会将有效的治疗误判为无效，过迟判断则可能延误无效患者更换其他治疗的时机。

Checkmate017研究尝试在12周时判断Nivolumab疗效，并在4周后（第16周时）再次评价，以检验12周时的误判率。结果发现，对于Nivolumab，在12周时进行首次疗效判断，比更早时候能发现更多治疗有效的患者。Pembrolizumab、Atezolizumab 和Durvalumab的研究也都支持在8～12周时进行评估（Keynote001、Keynote010、Keynote024、OAK、PACIFIC）。综合目前的数据来看，PD-1/PD-L1抑制剂起效的时间范围一般为2～4个月。

化疗和靶向治疗的疗效评估使用的是WHO发布的RECIST（实体瘤疗效评估标准）。PD-1/PD-L1抑制剂由于作用机制与化疗和靶向治疗都不相同，RECIST评估并不能很好地反映疗效。对于PD-1/PD-L1抑制剂疗效的评估，目前使用的为2009年发布的irRC（免疫相关反应评价标准）和2017年发布的iRECIST（实体瘤免疫治疗疗效评估标准）。

37、哪些情况意味着治疗有效？

在评价化疗和靶向治疗时，肿瘤变小为治疗有效，肿瘤大小不变为疾病控制稳定，肿瘤增大为治疗无效。但PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的情况比化疗和靶向治疗复杂，可能出现以下4种情况：

① 肿瘤缩小；

② 肿瘤的大小没有变化；

③ 肿瘤不仅没有缩小反而增大了；

④ 肿瘤一过性地增大后再缩小。

根据WHO颁布的irRC标准，在评估PD-1/PD-L1抑制剂疗效时，除了肿瘤大小，还需要考虑总肿瘤负荷：

① 如果在间隔不少于4周的两次连续检测到所有病灶消失，则考虑疾病完全缓解；

② 如果在间隔不少于4周的两次连续检测到总肿瘤负荷比基线时下降50%以上，则考虑疾病部分缓解；

③ 在两次连续的检测中总肿瘤负荷下降不到50%或增加不到25%，都考虑疾病稳定。

根据iRECIST，PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，即使出现新病灶也并不代表治疗无效。疾病进展的评估标准为与最低水平时相比，总肿瘤负荷增加≥20%，但这只是待定的评价，必须再次确认疾病进展（病情更加恶化），才能评价为治疗无效。

38、什么是“假性进展”？为什么会出现这种情况？

PD-1/PD-L1抑制剂使用后，可能出现“假性进展”这种比较特殊的情况。“假性进展”表现为在PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中，肿瘤体积或直径一过性增加，或者是出现了新病灶，但之后肿瘤病灶会缩小，随着使用患者数量增加和适应证病种范围扩大，接受免疫治疗的人群中约7%~10%经历了肿瘤病灶先增大、再减小的"假性进展"。一过性肿瘤增大是由于免疫细胞浸润是因为过量淋巴细胞浸润肿瘤组织所致，出现新病灶是因为淋巴细胞还来不及浸润和攻击肿瘤组织，并不代表治疗无效^[14]。

39、什么是PD-1/PD-L1治疗的“长尾效应”？为什么会出现“长尾效应”？

“长尾效应”是一个统计学里的专业名词，最早用在商业模式分析中。在PD-1/PD-L1抑制剂治疗中，多项研究都观察到了治疗的“长尾效应”。具体表现为，尽管治疗只对很小的一部分人有效（未经筛选的人群中有效率仅约20%）^[15]^[16]，但这部分患者在治疗后可以实现长期缓解，甚至停药后疾病仍然继续缓解^[4]。目前推测PD-1/PD-L1 “长尾效应”可能与抗肿瘤记忆T淋巴细胞的产生有关。

40、为什么这类药物的疗效持久？

2015年，一项使用Nivolumab治疗经治NSCLC患者的研究发现，22例患者治疗后获得了缓解，Nivolumab疗效平均持续了约17个月。在这22例患者中，18例提前停药，停药后，9例患者的疗效持续时间仍超过了9个月^[4]。

此外，Nivolumab治疗转移性肾细胞癌的研究中，由于免疫治疗相关不良反应停药的患者，仍获得了近20个月的无进展生存（PFS）^[15]。而Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者中，即便停药2年后，仍可观察到疾病的缓解^[16]。

这些研究都提示，PD-1/PD-L1抑制剂的疗效持久。这背后的原因目前并不清楚，科学家们推测与抗肿瘤记忆T淋巴细胞的产生有关。