灰区淋巴瘤（gray zone lymphoma, GZL）是由霍奇金淋巴瘤协作组在 1998 年提出的一个概念，2004 年 WHO 正式将 GZL 定义为在形态学、生物学和临床特点等方面介于经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, cHL）与间变性大细胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）之间，未明确分类的一类肿瘤。

2008 年 WHO 造血与淋巴系统肿瘤分类中，将介于弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）与伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）之间的一类淋巴瘤也归为灰区淋巴瘤。

灰区淋巴瘤很罕见，医生要明确诊断并不容容易，还有一部分被诊断为灰区淋巴瘤的病例伴随着检查的完善，最终诊断变更为结节硬化型霍奇金淋巴瘤。

灰区淋巴瘤有哪些病理特征？

介于 cHL 和 DLBCL 的灰区淋巴瘤

• 在显微镜下，DLBCL 和 cHL 长得一点也不像。

DLBCL 在镜下能看到片状分布的大 B 细胞浸润，细胞质丰富透明，间质内常有胶原纤维束围绕着癌细胞。而 cHL 镜下可以观察到经典的 Reed-Sternberg 多核巨细胞（简称 R-S 细胞，是诊断霍奇金淋巴瘤的重要依据）。

• 除了“长相”，现代技术还能探测淋巴瘤细胞的“内在”——癌细胞的免疫表型和基因表达。

DLBCL 细胞表面通常表达 CD19、CD22、CD79a 等 B 细胞相关抗原，而 cHL 细胞表面却很少表达 B 细胞相关抗原。此外，DLBCL 与某些特定的基因（BCL6、p53 基因等）突变相关，而这些突变在 cHL 中非常少见^[1]。

通常，无论是镜下的组织学特征，还是免疫表型或基因表达，灰区淋巴瘤都只有有一部分符合 cHL 或 BLDCL，组织学特征和免疫表型或基因表达之间也找不到直接的对应关系，既不能判定为 cHL，也不能判定为 DLBCL。

介于伯基特淋巴瘤和 DLBCL 的灰区淋巴瘤

• 同时具有 DLBCL 和伯基特淋巴瘤特征，伯基特淋巴瘤是一种起源于生发中心的 B 细胞淋巴瘤，恶性程度高。
• 在显微镜下，这类灰区淋巴瘤的肿瘤细胞像铺路石一样，细胞之间没有明显的纤维结缔组织。通常还可以观察到伯基特淋巴瘤典型的“星空现象”，即在凋亡的肿瘤细胞周围，有许多巨噬细胞，周围有透明间隙，弥漫地分布在肿瘤细胞之间，看起来就像星空一样。
• 通常表达 CD10，BCL-6 为阳性，同时出现 MYC 和 BCL-2 基因变异。

哪些人容易发生灰区淋巴瘤？有哪些症状？

介于 cHL 和 DLBCL 的灰区淋巴瘤

• 好发于年轻人，男女的发病率比约为 1:1，多表现为前纵膈的肿块，可能累及胸腺和锁骨上淋巴结。
• 恶性程度通常比单独的 cHL 活 DLBCL 高，容易转移，预后差^[1]。

介于伯基特淋巴瘤和 DLBCL 的灰区淋巴瘤

• 发病的高峰年龄为 40~68 岁，多发于男性，多累及淋巴结外器官，最常累及的是胃肠道，近 40% 的患者会出现骨髓受累。
• 侵袭性高，常可致死^[1]。

灰区淋巴瘤怎么治疗？

介于 cHL 与 DLBCL 的灰区淋巴瘤

通常按照弥漫大 B 细胞淋巴瘤治疗。目前并没有最佳治疗方案推荐，最常用的治疗方案是 R-CHOP 方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+强的松）方案或剂量调整的 R -EPOCH 方案（利妥昔单抗+足叶乙苷+强的松+长春花碱+环磷酰胺+多柔比星）。然而，在灰区淋巴瘤中，只有约 50% 的患者化疗有效。

对于这些化疗无效的患者，临床没有特别有效的治疗方式。

介于伯基特淋巴瘤与 DLBCL 的灰区淋巴瘤

目前没有标准治疗，化疗的疗效普遍不好，预后很差。

2017年，《新英格兰医学杂志》发表了 3 例灰区淋巴瘤的病例。这些患者在使用了标准的 R-EPOCH 的联合方案后治疗失败，之后尝试了不同的化疗方案，以及新型靶向药（靶向 CD30 细胞的 brentuximab），但癌症仍然进展了。在使用使用 nivolumab 治疗后疾病获得了缓解。纳武单抗是一个程序性死亡受体-1（programmed cell death-ligand 1, PD-1）抑制剂，它能帮助松开机体负责杀伤癌细胞的T细胞上的“刹车”，让体内的免疫系统去攻击和消灭癌细胞。

除了纳武单抗，也有另一个PD-1 抑制剂 pembrolizumab 治疗灰区淋巴瘤有效的病例报道。这样的病例报道提示，免疫治疗可能对灰区淋巴瘤有效，但仍需要更大的研究来确定这是否是治疗灰区淋巴瘤的有效新策略^[2]。